致命微敵

16. 抗生素：公物悲劇

大約 400 萬年前，在德拉瓦盆地形成了一個洞穴，成為今天位於新墨西哥州的卡斯巴洞穴國家公園（Carlsbad Caverns National Park）。從那時起，萊丘吉拉洞穴（Lechuguilla Cave）一直沒有受到人類或動物的干擾，直到 1986 年才被發現^[1]。萊丘吉拉洞穴是一個孤立的、原始的原始生態系統。加拿大安大略省麥克馬斯特大學（McMaster University）的布拉爾（Kirandeep Bhullar）博士和其他七位共同作者，在 2012 年 4 月號《公共科學圖書館：綜合》（PLoS One）期刊上發表的一篇文章，在科學界之外幾乎沒有引起注意。但文章卻寓意深遠而嚴肅。

作者對萊丘吉拉洞穴石壁上的細菌進行分析後，發現許多微生物不僅對盤尼西林（penicillin，又譯青黴素）等天然抗生素具有抵抗力，而且對直到 20 世紀下半葉才存在於地球上的人造抗生素也具有抵抗力。猶如感染症專家布萊德．史庇伯（Brad Spellberg）在《新英格蘭》醫學雜誌指出的，「這些結果凸顯了一個關鍵現實：抗生素耐藥性已經存在，並且在自然界廣泛傳播，甚至可以抵抗我們還沒發明的藥物。」

抗生素的起源是衆所周知的，幾乎有如神話。1928 年，亞歷山大．弗萊明（Alexander Fleming）博士在度假之後回到他在倫敦聖瑪麗醫院的實驗室，發現一種真菌侵蝕了他的葡萄球菌培養皿，而圍繞真菌的葡萄球菌菌叢已經被破壞。這與英國擠牛奶女工沒有得天花的情況完全一樣。弗萊明在純培養皿中培育出這種真菌，結果導致一系列致病細菌死亡。這種黴菌來自青黴菌屬，所以他稱之爲青黴素（音譯盤尼西林）。而後由弗洛里（Howard Florey）和錢恩（Enst Chain）弄清盤尼西林的結構，並將它變成一種救命的醫療藥劑。三位先驅在 1945 年一同獲頒諾貝爾生醫獎。

大約就在弗洛雷和錢恩在英國工作時，由多馬克（Gerhard Domagk）博士率領的德國法本公司（後來的拜耳（Bayer））團隊正在研究稱為磺胺（sulfonamides）的紅色化學染劑：它是從煤焦油提煉的物質，不能殺死細菌但可抑制它們生長。這種物質成爲磺胺類藥物的基礎成分。1933 年，多馬克的一位同事用它治療了一名十個月大的男嬰，他的血液受到金黃色葡萄球菌感染，在以前它幾乎一定是致命的；這男孩成爲史上第一名被抗菌藥劑挽救生命的人。

兩年後，多馬克的 6 歲女兒意外被縫紉針刺傷了手，差點死於大規模感染。她的醫生建議將手臂截肢，作為阻止感染的最終手段。多馬克沒有同意，改以後來成為法本公司藥品的百浪多息（prontosil）作為最終手段。不出四天，小女孩就康復了。多馬克在 1939 年獲頒諾貝爾獎。

故事還沒完，這場偉大的醫學革命持續進行著。俄裔美國生物化學家和微生物學家韋克曼（Selman Waksman）博士──是他建議使用「抗生素」一詞（antibiotic）── 1952 年因發現從土壤細菌中淨化出來的鏈黴素獲得諾貝爾獎；它是首款可以治療結核病的藥劑。

今日，心臟病和癌症在美國是主要的死亡原因。在 1900 年，它們相對來說微不足道，這並不是因爲我們的祖先追求更健康的生活方式──不抽菸，遵循更謹慎的飲食──而是因爲當時感染症沒有給這兩個現代殺手一展身手的機會；感染症比心臟病和癌症更早、更頻繁地殺害人類。抗生素和其他我們所描述的基本公共衛生措施，一起對我們的現代生活的品質和壽命產生了巨大的影響。當一般人稱盤尼西林和磺胺藥爲奇蹟時，他們並無誇大。多瑪克、弗萊明、弗洛雷和錢恩的發現開創了抗生素時代，醫學也具備了此前從未有過的救命能力。

注意，我們使用「發現」而不是「發明」，因為抗生素比我們還早幾百萬年就存在了。自古以來，微生物一直在和其他微生物爭奪營養和棲身之所。在這種演化的壓力下，有益的突變「幸運」地成功製造出抑制其他微生物繁衍和繁殖的化學物質：抗生素，同時又不影響它們自身的生存能力。事實上，抗生素是一種自然資源，或者更準確地說，是一種自然現象，可以像大自然恩賜的一切「公物」那樣被珍惜或浪費，例如潔淨和充足的空氣和水。

正如萊丘吉拉洞穴提醒我們的，同樣自然的是抗生素耐藥性的現象。微生物爲了生存而向抗性方向移動，而這場運動正日益威脅着我們的生存。

世界經濟論壇的 2013 年全球風險報告指出：「儘管病毒可能成爲更多頭條新聞，但也許對人類健康最大的風險是耐抗生素細菌。我們生活在一個細菌世界，而我們永遠不可能走在突變曲線的前面。測試我們存活力的一個規準是，我們落後到什麼程度。」

布拉澤（Martin Blaser）博士在他的《失蹤的微生物》（Missing Microbes）中解釋了過去 80 年來，抗生素的使用正在極大地改變存在於我們體內已有 30 億年歷史的微生物。他清晰地闡述了爲什麼我所說的「現代世界的微生物超演化」對我們未來將要遭遇的感染症構成了真實而新型的危險。我們面對的是一場全球性的慢速流行，隨着歲月的流逝，我們失去了一定比例的抗生素火力。從非常現實的角度講，我們重新面臨黑暗時代的可能性：在當時，我們現在認爲的普通感染可以導致嚴重疾病，肺炎或胃病可能像是判死刑，而美國的主要死亡原因是肺結核。

對未來抗藥性及其對人類和動物所造成的災難性影響最全面和準確的評估，是由英國首相卡麥隆（David Cameron，2010-16 在位）委託進行的《抗菌素抗藥性檢討》，由我在威康信託基金會的朋友和同事支持。（卡麥隆於 2016 年 4 月 22 日在倫敦與奧巴馬總統舉行聯合新聞發佈會時，重申了他在這個問題上的嚴肅態度，將它列為現代世界所面臨的最大挑戰之一。）這項調查工作被稱爲 AMR 報告，由國際公認的宏觀經濟學家吉姆．奧尼爾（Jim O'Neill）勳爵領導，他曾為前高盛資產管理公司主席、前英國政府部長。

許多人對於挑選一位經濟學家擔任如此重要的醫學研究的主席而感到訝異。但我相信他是最理想的人選，因爲這個問題的每一方面都與經濟有關──政府、製藥工業、世界農業以及醫療健保，很大一部分是通過補貼來支付的。宏觀經濟學家被訓練成着眼於大局，奧尼爾是世界上最好的宏觀經濟學家之一。他是首位將巴西、俄羅斯、印度和中國合稱為「金磚四國」（BRIC）的人，他也十分清楚這些國家在抗耐藥性關鍵工作中必須扮演什麼樣的角色。

在研究此問題超過兩年之後，奧尼爾及其團隊認定，如果放任不管，在未來三十五年中，抗菌素耐藥性可能殺死全世界 3 億人，阻礙全球經濟產出 100 兆美元。除了大型流感，沒有目前我們所知的任何疾病具有如此威脅。事實上，如果不改變當前趨勢，抗菌素耐藥性可能超越心臟病與癌症而成爲世界獨大的殺手。

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